延缓衰老药物干预研究中国老年医学专家共识(2024)

衰老及延缓衰老是当今生命科学前沿研究的热点，寻找延缓衰老的方法对改善老年人的身体机能、提高健康寿命意义重大。由于老年人很少只患有一种衰老相关的慢性疾病，常多种疾病同时发生，且这些疾病的发生率通常在70岁以后显著增长，这些多发病不仅阻碍了对单一疾病进行合适的治疗，同时老年患者合用多种药物的问题也日益严重，可能会导致不良反应、难以预测的药物相互作用以及依从性差等问题，更促使科学家们聚焦于衰老干预研究，即通过靶向基本衰老过程，把衰老作为一个整体或者伴随衰老“打捆”而来的疾病来延迟、预防或减轻老年疾病和病症，而不仅是针对某种衰老相关疾病或者衰老表征的特定疗法。目前延缓衰老的干预手段主要包括：药物干预、美容干预、营养干预、心理干预及运动干预等。

有研究表明，衰老至少有以下12个特征：基因组稳定性丧失、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、巨自噬障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通信改变、慢性炎症和生态失调[1]。针对衰老的研究工作不仅旨在延长寿命，更关注通过延缓、阻止甚至逆转衰老过程，延长健康寿命。延缓衰老策略是指研究衰老的机制及预防衰老相关疾病的策略，如改变个体营养感应、细胞衰老、内环境和肠道微生态等，延缓衰老表型，进而延缓衰老相关的功能衰退[2]。其中重要的延缓衰老的方法是开发包括药物和天然产物在内的小分子。

目前有前景的延缓衰老策略包括适度降低营养物感应网络活性、降低雷帕霉素蛋白复合物1(mTORC1)的活性、去除衰老细胞、利用身体的内源代谢物重新焕发干细胞活力以及优化机体微生物组等[3]。文献报道，数百种潜在的延缓衰老药物可能调节1个或多个物种的衰老进程。根据临床前试验情况和临床研究结果，延缓衰老药物以及围绕这些药物开发的干预措施可分为一类延缓衰老药物和二类延缓衰老药物。其中，一类药物符合延缓衰老药物主要纳入标准和大多数次要纳入标准，且在诸多衰老研究中表现出相对可靠性。主要纳入标准有：(1)可以延长动物模型的寿命，(2)能够改善人类衰老的生物标记，(3)治疗剂量下的不良反应较小，(4)对多个物种和/或哺乳动物的不同品系中的作用具有可重复性，(5)毒性在可接受范围；次要纳入标准：(1)有靶向衰老相关途径的证据(最好是针对人体)，(2)增强抗应激能力，(3)预防多种衰老相关疾病。二类药物包括旧药和新兴化合物，这类药物常只符合较低标准或在不同的衰老调控研究中表现出相互矛盾的结果，而新兴化合物虽然可能有很大的前景，但从药物研发角度来看仍不成熟。一类药物包括雷帕霉素、衰老细胞清除剂(Senolytics)、二甲双胍、阿卡波糖、亚精胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD−)补充剂等[3]，这些药物或在试验上相对成熟且最接近临床测试，或是因其基于调控衰老机制而引起关注。许多药物会影响动物模型的衰老，但只有少数药物具有人类数据，本共识未列出所有药物。

(一)一类药物

1.雷帕霉素与哺乳动物 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂：雷帕霉素(西罗莫司)是一种大环内酯类免疫抑制剂，可抑制 mTOR 蛋白激酶的机制靶标，延长包括小鼠在内的模式生物的寿命[4]。mTOR 不仅是生长、增殖和代谢的中枢调节剂，也是衰老的中枢调节剂。研究显示，雷帕霉素不仅能延长动物寿命，还可减缓甚至部分逆转衰老相关病变，在抑制癌细胞生长[5]、改善认知功能下降[6]、延缓大脑衰老等多种生理过程中发挥作用。不同遗传背景的小鼠经雷帕霉素处理后，群体平均寿命和最高寿命均得到有效提升[7]。 我们的研究团队发现在细胞及动物实验中雷帕霉素可延缓血管衰老和钙化[8−9]。

目前，针对mTORC1途径开展的延缓衰老策略具备较扎实的临床前和临床研究基础。一项在健康老年人中的研究显示，短期雷帕霉素治疗可以安全地用于健康老年人[10]。此外，有研究报道，给予名为RAD001的mTOR抑制剂治疗,在相对耐受的剂量下，老年受试者对流感疫苗的反应提高了约20%，还降低了表达程序性死亡−1(PD−1)受体的CD4和CD8T淋巴细胞的百分比，对老年人免疫衰老产生有益影响[11]。研究显示，外用雷帕霉素可延缓40岁以上人群人体皮肤衰老[12]。

建议与推荐1：雷帕霉素的临床应用常因其不良反应受限制，如诱发高血糖、肾脏毒性、免疫抑制等，减少其不良反应的策略包括优化当前雷帕霉素类似物的给药方案，或将雷帕霉素类似物与激酶抑制剂联合应用及开发 mTOR特异性调节的雷帕霉素类似物。

2.衰老细胞清除剂(Senolytics):细胞衰老伴随着大分子改变及炎症相关因子的分泌。衰老细胞可以抵抗细胞凋亡，并分泌一系列促炎分子和蛋白酶，称作衰老相关的分泌表型(SASP)。一旦衰老细胞超出可被清除的阈值，促凋亡/促炎症的衰老细胞持续增加可能会导致组织损伤，引起多种衰老相关疾病如骨质疏松等[13]。虽然不是每个衰老细胞都产生促凋亡或促炎症的 SASP，但这种衰老细胞的积聚和持续存在会导致慢性低度促纤维化炎症状态(通常与衰老和慢性疾病相关)，称为炎性衰老[14]。这种无菌炎症可引起邻近和远处的非衰老细胞的功能障碍，导致组织功能受损和再生能力下降。

通过Senolytics清除衰老细胞或通过清除衰老细胞阻断SASP是对抗衰老相关疾病的潜在策略。第1代Senolytics 药物是通过假设及药物机理筛选的方法发现的，包括酪氨酸激酶受体(TKRs)、生长因子受体(GFRs)、Ephrin受体B1(EFNB1)、原癌基因、酪氨酸蛋白激酶(SRC)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、热休克蛋白90(HSP90)、细胞凋亡相关基因−2(BCL−2)11家族成员和P53。由于30%~70%具有促凋亡、组织破坏性SASP的衰老细胞本身对凋亡具有抗性，因此推测这些衰老细胞依赖抗凋亡、促生存的途径来避免自我破坏[15]。SRC/酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(Dasatinib,D)自2006年获批并广泛使用,具有较好的安全性，以及存在于水果和其他食物中的天然黄酮类化合物槲皮素(Quercetin，Q)和非瑟酮[16]，达沙替尼和槲皮素((D−Q)组成的一种Senolytics疗法能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者联合使用效果更强。在Senolytics的第1次临床试验中，D+Q改善了特发性肺纤维化(IPF)患者的身体功能[17]。

目前应用高通量文库筛选和其他方法来寻找第2代Senolytics药物。某些细胞表面蛋白在衰老细胞中的表达比其他类型细胞更高，促使针对这些细胞表面标记的嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)、疫苗和抗体药物结合物设计的发展。目前尚不清楚这些方法是主要清除具有促凋亡、促炎症、破坏组织作用的SASP的衰老细胞，还是清除具有促进生长作用的 SASP的细胞，或者两种类型均被清除。与疫苗或移植的CAR-T细胞相比，小分子Senolytics的优势在于可以随时停止治疗，如在伤口愈合、组织重塑或怀孕期间；而疫苗或CAR-T策略诱导的持续清除衰老细胞这一方法不易停止。此外，CAR-T细胞治疗费用昂贵，需要个性化治疗，并可能引起移植排异。

Senolytics 在 2015 年被首次报道后,其良好的临床应用前景推动了早期临床试验的进展，部分结果已发表,见表1。第1代 Senolytics如D+Q已经在几个衰老相关疾病的临床前模型中进行了试验，包括2型糖尿病及骨骼、心脏、肾脏、肝脏、肌肉和神经疾病。在饮食诱导肥胖的小鼠模型中，给予D+Q可减少脂肪组织中衰老细胞，减轻脂肪组织炎症，缓解代谢功能障碍[18]。

非瑟酮也具有延缓衰老的作用，给予生命晚期的小鼠非瑟酮可以减轻衰老相关的病理变化，并延长种群的中位寿命和最高寿命[19]，这种方法可代替其他毒性较大的 Senolytics。然而，同其他天然产物一样，非瑟酮具有多种活性，很难将其有益作用集中于清除衰老细胞。有研究表明，强心苷是一类效果显著且特异的Senolytics，如地高辛、洋地黄毒苷和哇巴因[20-21]。强心苷以钠-钾三磷酸腺苷酶(Na+/K+ATPase)泵为靶标,可引起细胞电化学梯度的破坏和细胞酸化。衰老细胞本身处于酸性状态，这可能解释为何应用强心苷会选择性地诱导细胞凋亡。这些化合物可以选择性杀死多种诱导物导致的衰老细胞，并与其他化学疗法联合使用，还能抑制移植瘤的生长、杀死衰老的肿瘤前细胞并减轻小鼠衰老相关特征。

基于临床前模型的结果,超过20个Senolytics疗法的临床试验已经完成或正在进行中，见表1。Senolytics的第1个临床试验是在有严重健康状况的患者中进行，如糖尿病肾病、阿尔茨海默病、衰弱和IPF[22]。14名IPF患者每周3d接受间歇性D−Q治疗，持续3周，明显改善了患者的身体功能[17]。一项针对9名糖尿病肾病患者的开放临床Ⅰ期试验初步研究中，口服D−Q3d疗程足以在至少 11d 内减少脂肪组织衰老细胞负担、炎症、纤维化和循环SASP因子，并提示间断给药方案可能对人类有效[23]。值得注意的是，在一项临床Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验中, Senolytics药剂p53-不稳定蛋白双微体同源基因2(MDM2)抑制剂 UBX0101(也称为Nutlim−3a)在12周的随访中，未达到改善膝骨关节炎患者疼痛的效果；Nutlin-3a不显示或只显示微弱的延缓衰老活性，在某些情况下，甚至可以诱导细胞衰老。

建议与推荐2:通过Senolytics清除衰老细胞是对抗各种衰老相关疾病的潜在策略，但仍存在相关问题，如可能会影响非衰老细胞或无法清除凋亡的衰老细胞等。需注意给药处理的时间点或通过精准靶向特定的衰老细胞类型来规避这些潜在障碍，需要更大规模随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估和确保其安全性及有效性。

3.二甲双胍：二甲双胍是一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物，在临床上应用已超过60年。二甲双胍也被称为“神药”，很大一部分原因是该药在降糖外领域“大放异彩”，如减重、心血管保护、降血脂、改善认知，其中包括延长寿命、延缓衰老，主要涉及以下机制：(1)激活单磷酸腺苷(AMP)依赖的蛋白激酶(AMPK):二甲双胍会激活 AMPK,从而参与多种三磷酸腺苷(ATP)合成与分解的酶活性，减少能量消耗[26]；也可以通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子，增加线粒体的生物合成,增强机体自噬作用[27]。(2)抑制 mTOR信号通路：二甲双胍和雷帕霉素联用，可以更好地达到延长寿命的效果[28]。(3)调节胰岛素/胰岛素样生长因子−1(IGF−1)信号通路：通过调节该信号通路，可降低血糖水平，减缓机体衰老，延长寿命[29]。(4)减少活性氧(ROS)的产生:通过抑制电子传递链复合物1，减少传递电子数量以及阻止电子转移，减少 ROS 的产生，减轻DNA 累积性损伤[30]。(5)调节沉默信息调节因子(SIRTs)表达:多种 SIRT 可以调节线粒体的功能，影响寿命，二甲双胍可能通过影响SIRTs表达延长寿命[31]。二甲双胍可延缓小鼠衰老，在寿命相对较长的C57BL/6小鼠以及遗传近交小鼠中开展的研究观察到，应用二甲双胍其生存期显著增加32)且在生命早期服用延长寿命的效果比中晚期更显著。此外，Fang等[33]的研究显示，低剂量二甲双胍治疗延长了人成纤维细胞和间充质干细胞的寿命。Ma等[34]发表于 Nature的研究结果显示，低剂量二甲双胍只在细胞内小规模激活 AMPK，不干扰ATP生成，且仍发挥降糖减脂、抗衰延寿益处。目前已有多个正在进行或即将进行的二甲双胍靶向延缓衰老的项目。一项关于胰岛素敏感性是否影响二甲双胍延缓衰老潜力的研究(NCT04264897)将于2024年4月完成。另一项关于二甲双胍预防高危老年人衰弱的研究(NCT02570672)将于 2024 年10月完成。这些研究的结果将有助于更好地评估二甲双胍对健康寿命的益处。

建议与推荐3：二甲双胍作为安全有效的降糖药物可能适合人类延缓衰老。二甲双胍是否能作为抗衰药物，仍需国际认证的靶向衰老研究项目结果公布。

4.阿卡波糖：阿卡波糖可以抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶，从而减缓淀粉和双糖分解为葡萄糖的速度。阿卡波糖可用来降低餐后高血糖，其独特的降糖机制被认为是一种潜在的热量限制药物，长期治疗可以降低体重及控制血糖，改善与衰老相关的糖耐量异常[35]。研究显示，阿卡波糖可使雄性小鼠平均寿命延长约17%、雌性小鼠增加约5%，但两性的最长寿命均有明显提高[32]。阿卡波糖被认为通过调节肠道微生物群来影响人类的寿命，涉及以下机制[36]：(1)抗炎作用：阿卡波糖可通过抑制下丘脑核转录因子(NF-κB)炎症途径的激活来延缓小鼠衰老；(2)减少线粒体 ROS的产生：清除ROS或改善线粒体功能障碍可以延缓衰老。

目前，阿卡波糖已经进入了临床试验阶段。美国圣安东尼奥医学中心发起的“阿卡波糖对老年受试者的延缓衰老作用(NCT02865499)”研究,评估了阿卡波糖对非糖尿病老年人肠道细菌群落的影响，结果未报告。另一项研究是美国纽约蒙蒂菲奥里医疗中心发起的“阿卡波长寿研究(NCT02953093)”，研究阿卡波糖治疗是否会改变老年人脂肪组织和肌肉中的基因表达谱，目前尚未发布结果。

建议与推荐4：阿卡波糖可以延长小鼠健康寿命，改善人类与衰老相关的糖耐量异常，理论上是个合格的延缓衰老药物，但仍需更多证据支持。

5.亚精胺：亚精胺是一种天然存在的多胺，在控制基因表达、凋亡和自噬、细胞生长和增殖方面发挥关键作用，人体亚精胺水平随增龄而下降。亚精胺的膳食来源有很多，包括葡萄柚、豆制品、豆类、玉米、全谷物、豌豆、青椒、西兰花、橙子、绿茶、米糠和新鲜青椒。在香菇、小麦胚芽、花椰菜、西兰花和各种成熟的奶酪和榴莲中也能找到。研究显示，增加富含亚精胺食物的摄取可降低与心血管疾病和癌症相关的总死亡率[37]。此外，亚精胺治疗显著减轻慢性肾脏病(CKD)大鼠和人动脉环离体钙化及主动脉钙化[38]。研究表明，为期6周的亚精胺治疗可改善人体B细胞功能[39]。由于亚精胺可以逆转在衰老和骨关节炎软骨中观察到的多胺合成和自噬减少的现象，也是预防骨关节炎有前途的药物[40]。

亚精胺可用于治疗与年龄相关的记忆力下降，补充亚精胺已被证明可以防止老年动物模型中的神经变性和认知能力下降。有研究表明，在60~80岁的老年参与者中补充富含亚精胺的植物提取物(1.2m g/d)，有较高的安全性及耐受性，且对记忆力有积极影响(Ⅲa期试验)[41]。此外，一项在德国学术临床研究中心进行的Ⅱb期试验，使用富含亚精胺的膳食补充剂(0.9 mg/d)，结果显示，主观认知能力下降的受试者长期补充亚精胺并未改变记忆和生物标志物，对言语记忆和炎症的可能影响需要在以后的更高剂量研究中得到验证[42]。

建议与推荐5：动物实验中补充亚精胺改善健康和延长寿命的证据较多，人类流行病学结果也显示膳食亚精胺的相关益处。目前数据表明，亚精胺在心血管保护、神经调节及保护、改善代谢疾病等方面有治疗潜力，且安全耐受性良好。

6.NAD+补充剂：NAD+是一种辅酶，参与氧化还原反应并转化为还原型辅酶Ⅰ(NADH)。涉及NAD−氧化还原反应的细胞代谢过程包括糖酵解、三羧酸循环以及⁻3⁻脂肪酸氧化等。在哺乳动物中，体内NAD+的水平会随增龄而降低，sirtuins的活性也随之降低[43]。NAD+补充剂可提高小鼠体内NAD+水平并延长其健康寿命[44]。因细胞无法直接吸收NAD+,所以直接补充NAD+是无效的。研究人员利用NAD+合成途径，通过补充NAD+前体来增加体内NAD+水平。有研究已证实烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)在无脊 椎动物和小鼠模型中具有延缓衰老的作用[44-45]。

NR 和NMN 均是天然产物，人体研究安全性好。两者在生物利用度与稳定性方面有一定差异，但哪种更有效仍无定论。目前，NR已经完成了几项小规模的临床试验。研究表明，老年男性服用3周NR可降低体内炎症因子水平[46]。然而，膳食NR补充剂在肥胖和胰岛素抵抗的男性中未发现新陈代谢方面的改善[47]。此外,口服NR可增强心力衰竭患者外周血单核细胞线粒体呼吸并降低促炎性细胞因子基因表达[48]，还可以用于改善中老年人高血压和主动脉僵硬度，维护心血管健康[49]。

动物模型研究表明，NMN可改善衰老相关疾病，如糖尿病、心力衰竭和阿尔茨海默病等。6周的NMN补充增加中青年业余跑步者在运动训练中的有氧能力[50]。Yoshino等[51]的研究显示,10周NMN补充增加了超重或肥胖的糖尿病前期女性的肌肉胰岛素敏感性。补充NMN在防止老年人失能和改善疲劳方面具有潜力[52]。亟待大规模的临床研究确定NR或NMN在人类中是否具有有益作用，NAD+补充剂是已上市的天然产品，阐明其对延缓衰老的作用非常重要。

建议与推荐6：NR和NMN均是天然产物，安全性好，可缓解因衰老导致的部分退行性疾病。

(二)二类药物

1.非甾体类消炎药：非甾体类消炎药(NSAIDs)常用于治疗轻度至中度疼痛，减轻炎症，此外还具有抗血栓和抗氧化作用[53]。据报道，阿司匹林可以延长雄性小鼠寿命，这种性别差异可能是由于其在雄性小鼠中有更高的生物利用度[54]。研究表明，NSAIDs与各种老年人慢性疾病的防治有关。长期服用阿司匹林可降低结直肠肿瘤的发生率与死亡率[55]。阿司匹林还可能通过血小板介导的机制阻碍肿瘤转移性扩散。布洛芬可降低患阿尔茨海默病和帕金森病的风险，尽管这些发现仍存在争议[56]。

遗憾的是，阿司匹林的延缓衰老效果未在临床试验中得到证实。阿司匹林不仅对没有心血管危险因素的老年人无预防心血管疾病的作用，还增加了胃肠道出血的风险[57]。低剂量阿司匹林治疗既未降低老年人患抑郁症、全因痴呆、阿尔茨海默病和轻度认知障碍的风险[58]，也未能降低骨折的风险，同时还增加跌倒的风险[59]。

建议与推荐7：尽管NSAIDS具有某些延缓衰老药物的特征，但目前的临床证据难以支持NSAIDs后续的延缓衰老研究。

2.逆转录酶抑制剂：人类基因组中散布着大量重复元件，其中长散布核元件(LINEs)最为普遍,约占小鼠和人类基因组的20%。6kb的LINE是一个功能齐全的逆转座元件，依赖于编码的逆转录酶在基因组中“跳跃”，可以导致基因组不稳定。LINE-1激活同衰老相关疾病有关，且在早衰模型Sirt6⁻/⁻小鼠中可以观察到LINE-1的激活。目前临床上用于抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的多种核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)也能够抑制与LINE-1的开放阅读框2(ORF2)相关的逆转录酶活性[60]。LINE-1元件不仅在细胞核表达，还能在细胞质中发生积累并激活Ⅰ型干扰素反应，从而诱导衰老相关的SASP和某些慢性炎症的发生。此外，NRTIs被报道可以改善小鼠衰老相关的病理变化。NRTIS包括拉米夫定和司他夫定可以降低DNA损伤水平，并延长Sirt6⁻/−小鼠的寿命，同时拉米夫定还可减轻老年小鼠的 SASP 和炎症反应[62]。

有报道称NRTIs可降低DNA甲基化年龄，但尚未证明NRTIs可延长正常小鼠寿命[62]。这些发现使NRTIs成了新的延缓衰老的候选药物。但是，任何采用NRTIs作为维持人类健康的手段，均需考虑其不良反应。研究显示，96周低剂量司他夫定引起胰岛素抵抗增加，血脂状况恶化，且心血管疾病的风险随着时间的推移而增加[63]。

建议与推荐8：NRTIs 被报道可以改善小鼠衰老相关的病理改变，但将其作为延缓衰老药物，需要更多证据及考虑其不良反应。

3.血浆输注(循环因子)：细胞间通信失调是衰老的特征之一，会引发衰老相关的无菌炎症以及会导致多种组织功能的内环境变化。因此，通过改变某些血液代谢物浓度来实现健康老化的策略受到广泛关注。年轻与老年小鼠血液共享实验表明，年轻小鼠血液不仅可改善老年小鼠肌肉、肝脏、脊髓和大脑干细胞的再生能力，还可以逆转衰老相关的肾脏结构退化、β细胞增殖能力下降以及骨组织修复和再生能力减退[64]。此外，采用人脐带血血浆干预免疫功能低下的小鼠可诱导小鼠海马区基因表达，从而增强海马脑切片中的长时程增强作用并改善认知与记忆能力[65]。衰老相关内环境损害组织功能的分子机制研究微有 成效。小鼠血液中生长分化因子11(GDF11)的水平会随年龄增长而下降。年老小鼠接受年轻小鼠血液可改善衰老相关的心脏肥大，GDF11为该过程的介导因子[66]。研究表明，与幼鼠共生或直接给予来源幼鼠的血浆可改善阿尔茨海默病小鼠海马分子缺陷和工作记忆受损[67]。此外，有研究表明，年轻的新鲜冰冻血浆在帕金森病患者中是安全、可行且耐受性良好的，无严重不良反应[68]。由于血浆较易获得，调节其分子组成或是一种有前途的延缓衰老方法。

建议与推荐9：年轻供者血浆输注是神经退行性疾病潜在治疗方法，恢复期血浆疗法已被安全用于病毒大流行的管理。但涉及较大的输血量，可能造成感染、过敏、呼吸和心血管疾病等风险增加，加之存在伦理相关问题。目前为止，国内外尚未批准将血浆输注用于治疗正常衰老或记忆丧失等疾病。

4.益生菌与益生元：人体充满了大量的共生微生物，由细菌、病毒和真菌组成，统称为人体微生态。这些微生物群落在免疫系统、中枢神经系统和胃肠道系统的成熟和发育中起重要作用。各种因素包括宿主遗传易感性、环境因素、生活方式、饮食、抗生素或非抗生素药物使用等，均会影响肠道微生物群。衰老可导致微生物群发生巨大变化，这与老年人的健康状况和衰弱有密切联系。考虑到微生物组与衰老之间的关系，粪便微生物移植、益生菌、益生元和合生元等改善肠道微生态系统的方法是可能的药物治疗干预措施。肠道微生态可能是促进健康老龄化的合适治疗靶点，来自年轻供体的粪便微生物群移植至老年受体小鼠逆转了外周和脑免疫的衰老相关改变，以及衰老受体小鼠的海马代谢组和转录组变化，减轻了认知行为中与年龄相关的选择性损伤[69]。另一项研究也显示，将年轻小鼠的粪便微生物移植至老年小鼠体内可逆转肠道、眼睛和大脑的衰老特征。反过来，将老年小鼠的粪便微生物移植至年轻小鼠体内，则会引发大脑和眼睛的炎症[70]。这些研究表明，肠道微生态在调节衰老相关表型中发挥作用，并开辟了粪菌移植疗法来延缓衰老的可能性。

短期使用合生元可有效改善老年人结肠细菌群落的组成和代谢活性以及免疫参数[71]，益生菌可改善阿尔茨海默病等神经系统疾病患者的认知功能，短双歧杆菌可以改善疑似轻度认知障碍老年人的认知功能[72]，长双歧杆菌BB68S可改善健康老年人的认知功能[73]。此外，研究还显示益生菌补充剂通过改变社区老年人肠道微生物群来改善认知功能和情绪，促进健康老年人的思维灵活性并缓解压力，支持益生菌作为老年人健康饮食的一部分[74]。肠道微生态靶向治疗可以改善非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏炎症和肝硬度[75]。

建议与推荐10：益生菌和益生元等具有改善肠道菌群结构、抑制病原菌、提高机体免疫力、延缓机体衰老等重要的生理功效。靶向肠道微生态和相关代谢途径可能是未来许多代谢疾病的有效治疗方法。

5.葡萄糖胺：葡萄糖胺是糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖的必需氨基单糖组分，它被作为补充剂广泛应用于骨关节炎患者。葡萄糖胺是一种有效的体外和体内巨自噬/自噬激活剂，可通过抑制自噬降解和抑制 mTORC1 信号传导发挥作用[78]。给经过有氧训练的小鼠补充葡萄糖胺可改善运动协调性和训练小鼠的身体机能[77]。葡萄糖胺在哺乳动物中还具有与衰老有关的其他作用，包括作为抗炎药、抑制 mTOR 和激活自噬、充当抗氧化剂等，其本身也与针对慢性疾病的许多保护作用相关[78]。葡萄糖胺与葡萄糖代谢、炎症和心脏代谢风险有潜在联系，英国的一项前瞻性研究显示，葡萄糖胺可显著降低 2 型糖尿病的风险[79]。此外，补充葡萄糖胺可改善关节健康，并与降低死亡率有关。补充葡萄糖胺通过诱导粪便微生物群和代谢组变化，显著减少胃胀气，并有减少便秘的趋势[80]。

建议与推荐11：葡萄糖胺可以作为抗炎药、抗氧化剂等，对多种衰老相关慢性疾病具有保护作用。但葡萄糖胺及其相关分子需进一步评估，以确定其发挥作用的机制以及能否作为延缓衰老药物。

6.甘氨酸：甘氨酸又名氨基乙酸，是一种非必需氨基酸，是内源性抗氧化剂还原型谷胱甘肽的组成氨基酸，机体发生严重应激时常外源补充，有时也称为半必需氨基酸。在两项啮齿动物研究中，甘氨酸与雌性动物体重减轻有关，具有抗肿瘤和抗炎作用[8¹]。临床前试验发现，补充甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸(GlyNAC)通过纠正谷胱甘肽缺乏症、氧化应激、线粒体功能障碍、线粒体自噬和营养传感异常以及基因组损伤来延长小鼠寿命[82]。在一些研究中，氨基酸减少与寿命延长相关，这使得甘氨酸相关研究结果可能自相矛盾[83]。甘氨酸是甘氨酸N-甲基转移酶在蛋氨酸分解代谢中甲基的受体，其在肝脏蛋氨酸清除中起重要作用。蛋氨酸限制可提高几种衰老模型的生物寿命，但这种限制很难实际实施[84]。甘氨酸可减轻蛋氨酸毒性，前期一项小型研究表明，补充甘氨酸可以延长Fischer344大鼠的寿命，因此补充甘氨酸可能是更好的选择。一项临床试验结果显示，在老年人中补充GlyNAC24周，降低了氧化应激，纠正了细胞内的谷胱甘肽缺乏和线粒体功能障碍，减少了炎症、胰岛素抵抗和内皮功能障碍以及基因组损伤，并改善了力量、步速、认知和身体成分[85]。在另一项临床试验中，在老年人中补充 GlyNAC 16 周是安全且耐受性良好的，并改善和逆转多种与年龄相关的异常，促进了老年人的健康[86]。这些研究结果支持在老年人中补充GlyNAC可能是促进健康简单可行的方法。

建议与推荐12：补充甘氨酸通过限制蛋氨酸水平、激活自噬等途径达到延缓衰老效果，是有潜力的抗衰药物。总结以上延缓衰老药物(包括一类药物和二类药物)对不同衰老特征的影响[87]，见表2。

(三)干细胞治疗

干细胞是体内可以自我更新复制，也可以分化产生其他终末分化细胞(功能细胞如神经细胞、胰岛细胞、肝细胞、肌肉细胞等)的一类未分化(胚胎干细胞)或分化状态较低(成体干细胞)的原始细胞。正常状态下，干细胞处于休眠状态，但在机体损伤或衰老等条件刺激下，干细胞被损伤因子激活，分化产生功能细胞，以替换损伤或衰老的细胞，进而使机体组织器官的再生和衰老维持一个动态平衡。研究显示，成体组织干细胞的功能性储备随增龄而减少，削弱组织器官的再生潜能。

干细胞治疗被认为是一种补充再生细胞的有效方法。临床试验结果显示，老年衰弱患者注射干细胞后，某些症状得到改善，炎症标志物水平有所下降。通过间充质干细胞(MSCs)输注治疗衰老的衰弱患者研究显示，在衰老的衰弱患者中移植骨髓来源的 MSCs后存在有益效果，能改善衰老的衰弱患者 6 min步行距离、认知状态和身体功能等[88]。此外，干细胞治疗在治疗衰老相关疾病领域也已经得到了应用和研究。2018年，治疗老年痴呆的MSCs药物 AstroStem在日本福冈三一诊所获批商业化使用。此外，关于干细胞衍生的细胞外囊泡和线粒体也受到了越来越多的关注。基于干细胞及其衍生物的技术，在延缓衰老和治疗衰老相关疾病等领域展现出了巨大的临床应用前景，为解决衰老相关疾病的临床困境提供了新思路。

建议与推荐13：干细胞治疗是一类科学延缓衰老的策略，但该方面研究仍处于初期，作用机制及体内代谢等尚不明确。需要加强规范化管理，开展更大规模和设计严谨的转化研究，推动干细胞在这一领域的转化落地。

(四)中医中药

中医中药对人体衰老的发生、发展机制及如何延缓衰老在两千年前就有论述，《黄帝内经》曰“丈夫五八，肾气衰，发堕齿槁；六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓斑白；七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极”；“上古之人，其知道者，法于阴阳，和以术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去”，提出人体衰老不同年龄阶段表现与延缓衰老和延年益寿的精辟论述。中医延缓衰老的原则包括：治未病、平衡阴阳、调和气血、补益脏腑精气[89]。这些理论有助于我们更好地认识中医中药延缓衰老的作用机制，并在我们运用中医中药延缓衰老给予理论上的指导依据。

在了解实施中医中药治未病的基础上，做到饮食有节、起居有常、运动有度、情志有衡，可延缓衰老、提高生命质量。近年来经研究证实的中医中药有：(1)延缓衰老的方药：①龟龄集：通过清除氧自由基、提高端粒酶活性、平衡氧化应激和改善胆碱能系统等机制来延缓衰老[90-91];②二至丸：研究表明，动物实验中能够改善衰老大鼠大脑神经细胞凋亡[92]；③左归丸：研究表明能够改善自然衰老的线粒体功能[93]；④多个调理脾胃为主的方剂(八珍汤、四君子汤等)：其联合营养支持、运动锻炼治疗肌少症，证实可显著改善肌少症患者的肌肉质量、力量、功能及日常生活能力[94]，但目前对于肌少症的中医治疗研究仍处于起步阶段，值得进一步尝试和探讨；⑤当归补血汤：其作为益气补血、生髓养脑之品，能改善因衰老造成的记忆力减退[95]；⑥补肾益智方：能够改善衰老小鼠的认知障碍并减轻氧化应激相关的神经元凋亡。(2)单味中药延缓衰老：①健脾益气：人参、黄芪、灵芝、茯苓、大枣等，如人参皂苷Rgl是人参延缓衰老的主要活性成分，有延缓神经系统老化的作用；②填补肾精：熟地黄、山茱萸、枸杞子、女贞子、沙苑子、黄精、菟丝子、杜仲、巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿等；③活血化瘀：丹参、川芎、赤芍、当归、桃仁、红花、鸡血藤、三七等。(3)将药物和食物结合制成药膳也是中医养生保健的传统方法之一，根据个人体质和需要，选择特定的食材和药材，合理搭配制作具有延缓衰老功效的药膳，从内而外滋养身体，延缓衰老的进程。

建议与推荐14：将传统中医学临床实践结合现代医学对衰老的认识和评估标准，采用中西医结合的先进试验研究手段，进一步深入探索中药延缓衰老的作用机制，具有良好的应用前景。

动物模型在研究延缓衰老的干预措施方面起到重要作用，干预措施可行性的衡量标准是延长受试动物的寿命，但人类寿命较长，几乎无法直接在试验中测量，目前有几种方法来衡量人体中测试干预措施的有效性：(1)第1种方法是通过疾病指征测试干预措施的有效性，如在银屑病和溃疡性结肠炎的临床研究中评估sirtuin激活化合物[96]。尽管它可能是最直接的方法，但改善衰老与治疗疾病并不相同，延缓衰老的药物可能具备一定的预防作用，但却不能治疗衰老相关疾病。近期的方法常选择衰老相关的疾病或过程作为指征，包括以骨关节炎和 IPF 的改善情况来评估Senolytics的有效性,以及用逆转免疫衰老程度来评估雷帕霉素及其类似物的效果。但该方法是不是有效的评估方法，能否真正评估出能够使人类在衰老过程中更长久地远离疾病、保持功能正常的有效干预措施尚待确定。(2)第 2种方法体现在二甲双胍靶向衰老(TAME)与二甲双胍的试验中，它能更直接地评估延缓衰老的干预措施，即同时预防多种慢性疾病。目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准以衰老为指标的临床试验，并且2018年版的世界卫生组织世界疾病国际分类(ICD-11)首次针对衰老相关疾病纳入了 扩展代码“Ageing-Related”(XT9T)，人们已然认识到衰老是一个重要的危险因素。这种方法的优势是如果成功，很容易在疾病高发生率人群中找到广泛应用的途径，缺点是研究费用高、持续时间长。鉴于目前尚处于试验中，哪种方法效果最好只是一种推测，还需探寻更好的方法。目前衰老相关指标的测定还仅限于生理或器官功能测量，如步行速度、脉搏波速度和器官功能状态等。(3)第3种方法即利用人工智能策略分析深层数据集。目前已通过非侵入性或微创策略发现了几种分子生物标志物，以预测生物年龄。其中的一个策略是表观遗传时钟，它整合了基因组中300多个位点的DNA甲基化数据，可以在包括外周血单核细胞在内的多种组织中进行评估。在小鼠中，已经阐明延缓衰老干预措施可以延迟时钟进程[97]。此外还有其他生物标志物，如血液的转录组学和代谢组学特征、全血细胞计数以及人脸模式识别等。虽然这些生物标志物尚未得到充分的科学验证，但为延缓衰老策略提供了参考。此外，这种方法还存在一些问题：这些生物标志物如何有效反映长寿干预措施，它们是动态的吗? 不同的生物标志物是否影响衰老的不同过程?尽管存在许多悬而未决的问题，但生物标志物和年龄时钟的发现是一项重大突破。(4)第4种方法是避免使用药品，开发天然产品以延缓衰老。尽管尚无明确的临床证据支持天然产品使用，但其监管不如药物严格，许多已经合法销售，并作为多种疾病的治疗方法，其优势在于可以迅速覆盖大量人群，但缺乏有效性和安全性的监管。这些化合物应在严格科学的安慰剂对照试验中进行测试，以证明其有效性及安全性。(5)第5 种方法是热量限制。衰老是一个复杂的过程，截至目前尚无完美的延缓衰老措施，但热量限制确实是最有效的，热量限制可降低和延缓多种衰老相关性疾病，可能直接影响长期健康，并间接延长寿命。模式生物的遗传研究表明，针对不同途径的组合干预措施可更加有效地改善衰老状态，综合动物研究和研究人员对人类衰老的理解，未来可以联合多种疗法以减缓衰老。

基于以上研究证据我们达成如下共识，旨在促进延缓衰老药物干预研究向临床转化，同时为提高中老年保健和医疗水平提供帮助。(1)在对衰老过程的基本驱动因素进行了长期研究后，大量的小分子成为人们延缓衰老、预防衰老相关慢性病发生和发展，并维持人体功能的候选者；(2)营养传感网络特别是轻度抑制mTORC1活性，是一种有前景的策略，目前在临床验证和研究转化的道路上走得最远；(3)清除衰老细胞是具有前景的技术策略，但仍需要进一步评价其技术方法在人体内的长期安全性和有效性，以及潜在的不良反应；(4)针对特定部位的治疗，如对退行性骨关节炎进行局部治疗，可能比全身给药更安全、更有效；(5)对系统循环分子潜在延缓衰老，以及预防衰老相关疾病作用的了解尚处于起步阶段，但小鼠实验结果鼓励研究人员进一步了解它延缓衰老的作用；(6)调整肠道微生态与延缓衰老的实验与临床工作尚处于起步阶段，但产生了良好的效应且前景广阔；(7)基于中医中药多途径、多靶点作用机制成为延缓衰老研究的关注热点，展现出良好的临床应用前景；(8)尽管延缓衰老及预防衰老相关疾病的干预策略仍面临诸多挑战，包括监管困难、临床试验设计问题、衰老生物标志物验证不充分及将新干预措施推向市场的商业挑战等问题，但随着人口老龄化加剧，延缓衰老是当今医疗的需求热点，在国家提出“主动健康与科技应对老龄化”的政策大力支持下，相信在不久的将来，会出现可行有效的干预策略来延缓人类衰老及相关疾病的发生。